Study protokol

 

Protokol studie

  1. Název studie:

 

Vliv intenzivní hipoterapie na psychomotorický vývoj dětí se spinální svalovou atrofií

 

Řešitelé

Hlavní řešitel: Mgr. Kateřina Maříková, CH Mirákl, o.p.s., Bohuslavice, katerina.capkova@chmirakl.cz

Garant studie: doc. PhDr. Kamila Řasová, Ph.D., 3. LF UK, kamila.rasova@lf3.cuni.cz

Spoluřešitel:

Ing. Miloslav Vilímek, Ph.D., ČVUT v Praze

Prof. MUDr. Marie Černá, Dr.Sc., Ústav lékařské genetiky 3. LF UK

 

Popis studie:

 

Spinální svalová atrofie (SMA) je vzácné neuromuskulární onemocnění způsobené mutací genu SMN1. Tento gen kóduje SMN protein, který je nezbytný pro základní buněčnou homeostázu α-motorických neuronů v míše. Důsledkem mutace je ztráta signalizace mezi centrálním nervovým systémem a kosterními svaly a tím postupné ochabování nejprve fázických svalů končetin, poté posturálních a fázických svalů trupu. Následně pak bývají poškozeny dýchací svaly a svaly vnitřních orgánů. (12) Hlavní léčebnou metodou je farmakologická terapie, která je v popředí výzkumů týkajících se onemocnění SMA. Na druhé straně se stále více klade důraz na komplexní rehabilitační léčbu SMA, jejíž součástí je i fyzioterapie, která má na základě dlouhodobých pozorování vliv na pohybovou kondici, progresi onemocnění a soběstačnost handicapovaných. (16)

Výzkum rehabilitačních metod je potřebný, protože panují obavy o nevhodnosti tohoto způsobu léčby z důvodu únavy kosterního svalstva během fyzioterapie, následného přetížení svalů a tím zhoršení jejich funkce. (11) Přesto z dlouhodobých pozorování je patrné, že pozitivní vliv fyzioterapie je významný. (16) Tato pozorování potvrzuje i výzkum, který zatím proběhl pouze na myších, kde byl pozorován efekt jak u silových, tak u aerobních forem fyzioterapie. (13)

Naším cílem je tedy objektivizovat efekt fyzioterapie u dětí s SMA, a to hned dvou forem fyzioterapie – terapie na neurofyziologickém podkladě a hipoterapie. Z důvodu podstaty onemocnění předpokládáme větší efekt u metody Hipoterapie u DMO, kde souběžně pracuje více svalových řetězců najednou a daří se tak aktivovat ochablé svaly v rámci zřetězení, což eliminuje případnou únavu a zhoršení stavu. Pozitivní efekt však předpokládáme i u fyzioterapie na neurofyziologickém podkladě, která také využívá poznatky svalového zřetězení. Zde ale kvůli menší intenzitě senzorického prostředí a možné komplexnosti pohybu předpokládáme oproti hipoterapii menší efektivnost.

Zajímají nás také neurofyziologické mechanismy účinku rehabilitace, které budeme sledovat pomocí dlouhých nekódujících RNA (lncRNA), které se podílejí na důležitých buněčných regulacích, včetně regulace genomového imprintingu, epigenetické modifikace chromatinu, transkripční interference a exportu z jádra. Bylo ukázáno, že lncRNA, SMN-antisense 1 (SMN-AS1), potlačuje expresi duplikovaného genu SMN2 tím, že váže Polycomb represivní komplex 2 (PRC2) k jeho lokusu. Zvýšení transkripční aktivity téměř identického genu SMN2 může funkčně kompenzovat ztrátu SMN1, zvýšit množství SMN proteinu a tím zlepšit prognózu choroby. Byly navrženy chemicky modifikované oligonukleotidy, které poruší interakci mezi SMN-AS1 a PRC2, což inhibuje působení PRC2 a vede tak ke zvýšení exprese SMN2. (Woo C J et al.) Zkoumání lncRNA zapojených do procesů genové regulace těchto genů může pomoci porozumět neurofyziologickým účinkům rehabilitace dětí s SMA.

 

Organizace studie

V randomizované kontrolované studii budou porovnávány dva fyzioterapeutické koncepty u dětí s SMA ve věku 3-8 let, schopné samostatného sedu. Obě skupiny podstoupí šestidenní terapeutický program stejné délky a intenzity (2x denně 15 min. individuální terapie + 1x denně 20 min. terapeutické čištění koní) se stejným terapeutickým cílem.

Jedna skupina podstoupí fyzioterapii na neurofyziologickém podkladě, druhá hipoterapii. Primární výstupy budou vyšetřeny před začátkem a na konci terapeutického programu (Test schopnosti hrudníku měnit tvar, symetrie sedu, schopnosti práce s těžištěm, unavitelnosti svalů, spirometrické měření; Hammersmithova funkční škála pro děti se spinální muskulární atrofií (22) a aktivitu hlubokých flexorů (23), vyšetření krve). Sekundární výstupy budou vyšetřeny před a 5 týdnů po ukončení programu (dotazník kvality života). (20)

Cíle studie

Cílem studie je ověření významu intenzivní fyzioterapie pro děti s SMA a srovnání dvou terapeutických konceptů, postavených na aktivaci fyziologických svalových souher v krátkém časovém úseku, ale v intenzivní formě tak, aby výsledkem bylo celkové zlepšení samostatnosti dítěte a kvalitativní zlepšení psychomotorického vývoje. U obou terapeutických konceptů předpokládáme, že i přes intenzitu cvičení nedojde ke zvýšené nežádoucí unavitelnosti svalů z důvodu krátkých cvičebních úseků po 15ti minutách. Naopak očekáváme, že nastane zlepšení vyšetřovaných parametrů. Efekt rehabilitace bude monitorován pomocí molekulárně biologických ukazatelů (lncRNA).

 

Hypotézy

1. Předpokládáme, že i přes intenzitu terapie, u obou skupin nedojde k nežádoucí únavě svalů.

Délka hipoterapie je po dobu 15ti minut 2x denně, klasické fyzioterapie pak 30 minut 1x denně, popřípadě je délka přizpůsobena únavě dítěte. Cílem terapie je navodit fyziologické svalové souhry a tím eliminovat jednostranné zatížení jednotlivých svalů, kde hrozí riziko nevhodného přetížení.

2. Předpokládáme, že v testu práce s těžištěm, symetrie sedu a schopnosti hrudníku měnit směr dojde k signifikantnímu zlepšení u druhé skupiny (hipoterapie).

Během hipoterapie musí dítě neustále reagovat na drobné výchylky koňského hřbetu, které cíleně podporují práci s těžištěm a tím i zlepšují dechový stereotyp. Zároveň pohyb koně je rytmický a pravidelný, odpovědí pohybového aparátu je vždy symetrická diferenciace, u které lze předpokládat efekt v oblasti symetrie sedu. (24)

3. Předpokládáme, že u testů symetrie sedu a schopnosti práce s těžištěm bude efektivnější hipoterapie (skupina 2) oproti terapeutickému konceptu na neurofyziologickém podkladě (skupina 1).

Pohyb koňského hřbetu cíleně podporuje symetrickou diferenciaci sedacích hrbolů, zároveň jeho dynamika aktivaci hlubokých svalů páteře, a to ve výrazné intenzitě. (24)

4. Nepředpokládáme, že u testu HFS dojde k signifikantnímu zlepšení u obou skupin.

Test HFS nemá zcela vysokou citlivost, zaznamenává spíše kvantitativní změny než kvalitativní.

5. Předpokládáme, že u obou terapeutických konceptů dojde ke zlepšení FEV1 u spirometrického měření.

U obou terapeutických konceptů je z důvodu onemocnění nutná funkční léčba oblasti bránice (5) (v hipoterapii pomocí rotačního pohybu koně, u fyzioterapie pomocí dechových cviků). Dojde tak k cílenému ovlivnění této oblasti.

6. Předpokládáme pozitivní změny u testů Deep neck flexor a neck extensor endurance test u skupiny 1.

V rámci terapeutického konceptu 1 lze lokálně aktivovat i oblast krční, proto lze při těchto testech očekávat pozitivní změny.

Účastníci studie

Kritéria pro zahrnutí do studie:

klinická diagnóza SMA (I, II i III typu)

věk 2-8 let

schopnost samostatného sedu

s neměnnou medikací alespoň 6 měsíců

bez dalších vážných přidružených onemocnění



Vylučující kritéria:

subluxace kyčelních kloubů

alergie na koně a prostředí koňských stájí

nepřekonatelný strach z koně

 

Vyšetření

Základní údaje

Ve studii budou účastníci uvádět základní sociodemografické (věk, pohlaví) a anamnestické údaje: doba určení diagnózy onemocnění (potvrzená délka onemocnění), začátek a typ medikace (délka medikace) a současná farmakologická léčba, přítomnost bolesti, dosavadní rehabilitace, užívání kompenzačních pomůcek, maximální možná samostatnost dítěte, přítomnost a současný stav skoliózy, současná aktivita dítěte motorická i psychická.



Fyzioterapeutické vyšetření

Přístrojové i klinické vyšetření bude trvat přibližně 1-1,5 hodiny. Doba vyšetření bude přizpůsobena spánku dítěte a jeho spolupráci. Z důvodu časové náročnosti vyšetření bude pro děti vymyšlena hra, ve které budou plnit jednotlivé úkoly v podobě vyšetření s cílem získat „poklad“.



Primární výstupy



V biomedicínské laboratoři na Vysoké škole polytechnické v Jihlavě budou měřeny následující testy:

1. Schopnost hrudníku měnit tvar

Vyšetření proběhne v sedu na válci. Na hrudníku budou umístěny polohové markery, a to v oblasti processus styloideus, na úrovni 4. žebra bilaterálně, distálním konci klíční kosti bilaterálně, na vrcholu oblouku 10. žebra, vztahovat se budou k markeru v oblasti C7 a thorakolumbálního přechodu. Markery budou umístěny na přiléhavém oblečení dětí. Měřeno bude jejich postavení při výdechu a nádechu, hodnocena pak změna obvodu hrudníku. Cílem tohoto testu je zaznamenat změnu dechového stereotypu. Po terapii předpokládáme větší schopnost hrudníku měnit směr.

2. Symetrie sedu

Vyšetření proběhne v sedu na válci. Na přiléhavém oblečení dětí bude umístěno několik polohových markerů: dolní úhly os scapulae, hřeben os iliaca, sacroiliakální skloubení (bilaterálně), a v oblasti obratle L4 a umbilicus. Měřena bude vzdálenost markerů od páteře, hodnocena pak jejich symetrie ve vzájemném postavení. Markery budou zaznamenány pomocí Qualisys Motion Capture Systems 2020.3. Následně bude vyhodnoceno zrychlení a změna polohy.

3. Schopnost práce s těžištěm

Vyšetření proběhne v sedu na válci. Na každé straně těla budou použity 3 polohové markery, na kořenu dlaně, v oblasti SI skloubení a na úrovni temporomandibulárního kloubu. Měřena bude změna markerů z výchozí pozice do natažení dítěte do strany (úklon trupu s upažením) a dopředu (flexe trupu s předpažením). Dítě bude motivováno, aby se natáhlo po hračce. Cílem je posoudit stabilitu dětí, kdy po terapii předpokládáme větší schopnost vychýlení z těžiště.

4. Unavitelnost svalů

Pomocí povrchového EMG bude měřena unavitelnost svalů po fyzické aktivitě. Dítě bude ležet na zádech, terapeut mu bude v oblasti jeho protilehlého kolena nabízet hračku, pro kterou se bude dítě natahovat. To vše po dobu 30 s. Měřena bude aktivita m. obliquus externus abdominis na začátku a na konci této specifické aktivity. Cílem je zhodnotit unavitelnost svalů. Očekáváme, že po ukončení intenzivní rehabilitace bude unavitelnost svalu nižší.



Na pracovišti CH Mirákl budou vyšetřeny tyto validované testy:

1. Hammersmithova funkční škála pro děti se spinální muskulární atrofií

Vyšetření proběhne dle standardizovaného postupu.

 

2. Deep neck flexor endurance test

Očekáváme kvantitativní zlepšení v tomto testu ve smyslu kvalitnějšího zapojení hlubokých flexorů krku po intenzivní rehabilitaci.

 

3. Neck extensor endurance test

Očekáváme kvantitativní zlepšení v tomto testu ve smyslu kvalitnějšího zapojení extenzorů krku a páteře po intenzivní rehabilitaci.

 

3. Spirometrické měření

Pomocí spirometru bude zjišťována hodnota FEV1, tedy objem vzduchu vydechnutý po maximálním nádechu s největším úsilím během 1 sekundy. Hodnocena bude změna hodnoty na začátku a konci rehabilitačního pobytu.

 

 

Sekundární výstupy

 

Vyšetření kvality života

Rodiče či zákonní zástupci budou požádáni o vyplnění dotazníku na začátku studie a 2 týdny po ukončení rehabilitačního programu. Pro hodnocení kvality života bude využit ICF score set, přesněji ICF-based Documentation Form, kategorie Children with cereberal palsy Brief (below 6 years age old). (20)



Monitorování molekulárně biologických ukazatelů rehabilitace

Pro analýzu RNA bude odebrána plná krev na lačno. Pro izolaci vysoce kvalitní RNA přímo z plné krve bude použit A RiboPure™-Blood Kit (cat# AM1928, ThermoFisher Scientific). Tento kit obsahuje RNAlater® Solution (cat.# AM7020, ThermoFisher Scientific), který chrání RNA a je navržen tak, aby umožnil pozdější zpracování vzorků (nikoliv hned po odběru vzorků), což je procesně lépe realizovatelné.  RNAlater® Solution také zablokuje daný profil genové exprese buněk. Takto ošetřené vzorky mohou být bezpečně skladovány při pokojové teplotě po delší časová období (až tři dny i více). Krevní vzorky skladované v RNAlater® Solution dosahují kvality RNA srovnatelné s kvalitou vzorků, zpracovaných okamžitě dle komerčních webových stránek. Očekávané průměrné výtěžky celkové RNA budou asi 2–4 µg/0.5 ml plné krve. Celková RNA bude reverzní transkriptázou přepsána do cDNA. Aby se předešlo chybě, bude exprese lidské lncRNA a interního endogenního genu (např. GAPDH) kvantifikována pomocí RNA získané ze zaslepených vzorků (to znamená utajení alokace původu vzorku).

Odběr krve proběhne vždy ráno před začátkem a po úplném skončení rehabilitační kůry, přímo v místě ubytování rodin s dětmi s SMA.

 

Terapie

Obě skupiny podstoupí šestidenní terapeutický program stejné délky a intenzity (1x denně 15 min. individuální terapie + 1x denně 20 min. terapeutické čištění koní) se stejným terapeutickým cílem. Z praktických důvodů bude klasická fyzioterapie prováděna ve společném bloku – tedy 1x denně 30 minut.

Obě formy individuální fyzioterapie budou zaměřeny na podporu psychomotorického vývoje dětí, na rozvoj jejich hrubé motoriky a tím mobility a samostatnosti, na podporu stability a symetrie. Doplněná skupinová aktivita terapeutické čištění koní bude cílená na psychosociální rozvoj dětí.

1. skupina – individuální fyzioterapie na neurofyziologickém podkladě

V terapii budou kombinovány principy fyzioterapeutických metod vhodných pro děti s SMA – koncept manželů Bobathových a fyzioterapie funkce dle Kláry Lewitové. Individuální fyzioterapie bude vedena na základě stanovených cílů z kineziologického vyšetření, bude přizpůsobena individualitě dítěte – jeho spolupráci, únavě a době spánku. Terapii budou vykonávat terapeuti s odbornou způsobilostí pro výkon Bobath terapie či absolventi 3 základních kurzů Kláry Lewitové.

2. skupina – Hipoterapie u DMO

Hipoterapie u DMO je akreditovaná forma hipoterapie, jejíž metodika je postavena na klinickém obraze DMO, ale její postupy jsou využitelné pro širší skupinu dětí se zdravotním znevýhodněním. Proto předpokládáme její efekt právě pro děti s SMA.

Tato metoda přesně stanovuje na základě speciálního typu vyšetření „typ/plemeno“ koně dle biomechaniky pohybu jeho hřbetu v kroku, polohu dítěte a neurofyziologickou funkci hřbetu – diferenciaci či senzomotoriku. Dále dle průběhu terapie fyzioterapeut stanovuje tempo kroku koně, jeho délku, vybírá dle aktuální situace speciální manuální kontakty a přizpůsobuje délku terapie únavě klienta. (24)

Terapii budou vykonávat terapeuti s odbornou způsobilostí pro výkon Hipoterapie u DMO.



Terapeutické čištění koní

Pro možnost ovlivnění psychomotorického vývoje komplexně bude do studie zařazena i psychosociální aktivita terapeutické čištění koní. Jejím cílem je podpora komunikace dětí, jejich interakce s okolím, schopnost navázat kontakt s koněm a celková emoční podpora dětí s SMA. Náplní této aktivity je čištění koně, jeho možné vodění, hlazení a kontaktování se s koněm, práce ze země.



Reference

1. Danielle Lemke: Perceptions of equine-assisted activities and therapies by parents and children with spinal muscular atrophy. Cochrane Database Syst Rev, 2019

2. Bart Bartels et al.: Physical exercise training for type 3 spinal muscular atrophy. Cochrane Database Syst Rev, 2019

3. Marion Main et al. : The Hammersmith functional motor scale for children with spinal muscular atrophy: a scale to test ability and monitor progress in children with limited ambulation. Eur J Paediatr Neurol, 2003

4. Julia Vry: Whole-body vibration training in children with Duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy. Eur J Paediatr Neurol, 2014

5. M C Cunha et al. : Spinal muscular atrophy type II (intermediary) and III (Kugelberg-Welander). Evolution of 50 patients with physiotherapy and hydrotherapy in a swimming pool. Arq Neuropsiquiatr, 1996

6. Gamze Bora et al. : Effects of Arm Cycling Exercise in Spinal Muscular Atrophy Type II Patients: A Pilot Study. J Cild Neurol. 2018

7. G D Eng et al. : Spinal muscular atrophy: experience in diagnosis and rehabilitation management of 60 patients. Arch Phys Med Rehabil, 1984

8. Numan Bulut: The effect of two different aerobic training modalities in a child with spinal muscular atrophy type II: a case report. J Exerc Rehabil, 2019

9. Moraes A G et al. : Hippotherapy on postural balance in the sitting position of children with cerebral palsy - Longitudinal study. Physiother Theory Pract 2020

10. Kraft K A: Hippotherapy in Rehabilitation Care for Children With Neurological Impairments and Developmental Delays: A Case Series. Pediatr Phys Ther 2019

11. Carter G T: Profiles of neuromuscular diseases. Spinal muscular atrophy. Am J Phys Med Rehabil 1995

12. Chali Farach: Long-term exercise-specific neuroprotection in spinal muscular atrophy-like mice. J Physiol 2016

13. Lewet Aga et al. : Resistance strength training exercise in children with spinal muscular atrophy. Muscle nerve 2015

14. Saeed Bozorg Qomi: Spinal Muscular Atrophy and Common Therapeutic Advances. Fetal Pediatr Pathol 2019

15. Montes J: Ambulatory function in spinal muscular atrophy: Age-related patterns of progression. PLoS One 2018

16. Pera M C et al. : Revised upper limb module for spinal muscular atrophy: 12 month changes. Muscle Nerve 2016

17. Heje K: High-intensity training in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. Neurology 2012

18. Preisler N: Effect of aerobic training in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy disease). Neurology 2009

19. Takeuchi Y: Walking capacity evaluated by the 6-minute walk test in spinal and bulbar muscular atrophy. Muscle Nevre 2006

20. Bickenbach J, Cieza A, Selb M, Stucki G: ICF-based Documentation Tool

[online]. Datum publikování, Copyright 2017 ICF Research Branch [citováno dne 29.10.2021]. Dostupné z: https://icf-core-sets.org/

21. Woo C J et al. : Gene activation of SMN by selective disruption of lncRNA-mediated recruitment of PRC2 for the treatment of spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci USA 2017, 114(8): E1509-E1518, doi: 10.1073/pnas.1616521114.

22. Mazzone E: Hammersmith Functional Motor Scale and Motor Function Measure-20 in non ambulant SMA patients. Neuromuscul Disord. 2014 APRil, 24 (4): 347-52. doi: 10.1016/j.nmd.2014.01.003. Epub 2014 Jan 16.

23. Nathan J Farman: Deep Neck Flexor Endurance in the Adolescent and Young Adult: Normative Data and Associated Attributes, PM R. 2017 Oct;9(10):969-975.

24. Čapková K: Možnosti hipoterapie u dětských pacientů s dětskou mozkovou obrnu. Čas. Rehabilitace a fyz.lékařství. Č 2, 2016